通常，对护肤感兴趣的人，这几年应该在烟酰胺核明天2下午听说过糖苷(NR )的学名吧。 由于是维生素B3的衍生物，除了祛黄、抗衰、抗氧化外，后天3夜的美白界翘楚，大多仍在装饰品护肤品中普及。
不仅是护肤品，还可能用于近年来发明了NR的神经损伤剂的影响，以及痴呆症、帕金森病等神经退行性疾病的调节。 那么，NR奇妙的大脑保护功能毕竟是商业的吹捧，依然存在吗？
克日，挪威霍克兰大学附属医院和卑尔根大学的Charalampos Tzoulis团队在《细胞代谢》上发表了主要争论结果[1]。 他们在最初的期临床考察中发现，口服烟酰胺核苷(NR )能提高帕金森病患者脑内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NR )的水平，改革脑代谢，提高受试者血清及脑脊液中炎症细胞因子的水平，进而使患者的临床病情
论文主页截图
帕金森病在环球65岁以上人群中的发病率已高达1%至2 % [2]。 目前，所有对帕金森病的调节方式都是“治标不治本”，可能只是缓解整体病情，但对于多巴胺能神经元的消亡和疾病，大家对挖掘并没有根本性的改革[3]。 即使重现了一些候选神经损伤疗法没有错的临床前局面，这些疗法在一惠的临床考察中也无效。
目前越来越多的证明，进步细胞中NAD的水平可能对脆弱及神经退行性病变造成神经损伤[4]。
NAD被视为氧化恢复反应的主要辅助因子，在氧化(NAD )和恢复(NADH )两种状态之间发生恶化交换，可以参与线粒体呼吸调控、DNA建设等多种主要生理振荡)。 此外，NAD是组蛋白及其他蛋白质脱酰基反应的主要底物。 这些反应高速消耗着NAD，肌体需要经过NAD的生物降解不断补充。 但由于已证实NAD水平随春秋季的增加而降低，NAD空洞可能妨碍了春秋今晨旱涝的繁荣[6]。
有争议报道，在多种神经退行性动物铸型中，通过补NR来补NAD，通过限制NADH/NAD比值而具有神经损伤的影响[7]。 加强NAD补充将有助于改善帕金森病体制中涉及到的一些主要历史。 席卷线粒体呼吸功能阻塞、神经炎症、表不雅基因组平衡、神经元DNA损害[8]。
但是，补充NR会像剩下的神经疗法一样一律停留在临床考察上吗？ 对帕金森病患者和NR有优良的耐受性吗？
为了回到这些课题，Tzoulis团队对尚未采用其他调节的新诊疗的30例帕金森病患者进行双盲、随机、刺激剂比对的I期临床争论[ clinical trials.gov : NCT 03816020 ]
首先，Tzoulis团队对部分中一半患者每日口服1000mg NR的NR，另一半患者口服等量刺激剂，30天凌晨进行同位素磷31-磁共振波谱分解(31P-MRS )评估和患者脑内多种磷酸化代谢物含量
31P-MRS检测重现的NAD含量在NR组中最高且高于刺激剂组
在个别层面，脑NAD对应并不平均，13例中有10例再现普及，9例超过基线水平10%。 由于这种不均一性传播了调节动机异质性的大致性，Tzoulis团队将这10例脑NAD水黎明显传播的患者定义为一个亚组——MRS对应者，从而对卑鄙的神经代谢和临床评估进行了分层分解。
经过新版天下静止闭塞学会-帕金森病分析评估量表(MDS-UPDRS )，Tzoulis团队评估患者临床得分，发明与刺激剂组相媲美，NR调节后，确实在特定水平上改善患者临床病情。 另外，争论者评价了不良事项的发生频率和重要水平、生命体征的变化等目标，结果发现发明NR争论的人群中的安全性和耐受性都很优秀。
MDS-UPDRS评价患者NR或刺激剂给药后临床评分
接着，Tzoulis团队利用氟脱氧葡萄糖-阳电子发射断层扫描技术(FDG-PET )检测口服NR是否影响患者的脑代谢水平。 局再现显示，帕金森病患者脑内与NR相关的代谢模式(NRRP )在尾状核和壳核两侧明显消减，并向附近苍白球和丘脑扩散。
口服NR后，NRRP评分明显升高，且NRRP变化与PET记录的UPDRS静止评分(r=0.59，p=0.026 )有关。 NRRP普及最多的NR受试者，静止得分的改善最大。
FDG-PET检测口服NR对患者脑代谢的作用
同时，争论者对受试者脑脊液、骨骼肌及外周血单核细胞进行代谢组学降解，脑脊液及肌肉结构中含有NAD、NADH、烟酰胺单核苷酸(NMN )、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、甲基尼古丁虽然检测到n -甲基-2)等大规模烟酰胺代谢相关物质明显变化的外周血单核细胞的代谢变化尚不清楚，但NAAD和Me-Nam的普及也已被发明。
此外，为了考察NR调节对基因表达的作用，Tzoulis团队还对所有受试者的肌肉结构和外周血单核细胞进行RNA-seq分解，评估NR组与刺激剂组之间的分裂。
在肌肉结构中，口服NR后，58个基因表达上升最快，席卷了与氧化损伤相关的转录因子KLF2、与NADD降解相关的基因PARP15、线粒体翻译及呼吸复合体
组装相干的基因FARS2、TMEM242等。基因集富集分解再现，NR向导上调的生物历程主要席卷蛋白酶体功能、RNA转运以及牢靠性。正在外周血单核细胞中，公有13个基因与弥补NR昭著相干，席卷到场溶酶体生物产生以及输送的基因BLOC1S2。功能富集分解再现多种生物历程昭著上调，如核糖体，蛋白酶体，溶酶体以及线粒体（氧化磷酸化）路子。
思虑到线粒体功能闭塞以及炎症与帕金森病的病理学很是相干，Tzoulis团队试图决定患者血清以及脑脊液中相干生物记号物的改变。争论人员评估了与线粒体功能闭塞相干的基因FGF21以及GDF15，和35种炎性细胞因子的水平。检测了局再现，血清中GDF15水平昭著下降，多少种常见的炎症细胞因子（如MIP-1β、IL-7）正在血清以及脑脊液中均削减。
以上，Tzoulis团队的争论了局说明每天口服NR也许进步脑内NAD的水平，改革脑代谢，升高脑脊液及血清中的炎性因子水平，是一种无效的神经损坏疗法。
没有过，思虑到本考察的样本量相对于较小，受试者查看时光短，MDS-UPDRS评分个别间分裂大，所以，查看到的脑NAD水平上升带来的临床改善趋势应束缚注释，只要II期考察才华供给确定性的临床证明。
争论人员今朝在进步II期临床争论(Clinicaltrials.gov: NCT03568968)。让咱们翘首以盼吧。
参照文献：
[1] Brakedal, B., Do¨ lle, C., Riemer, F., Ma,Y., ...and Tzoulis, C. (2022). The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metabolism. 34, 396–407.
[2] Gooch, C.L., Pracht, E., and Borenstein, A.R. (2017). The burden of neurological disease in the United States: a summary report and call to action. Ann. Neurol. 81, 479–484.
[3] Bloem, B.R., Okun, M.S., and Klein, C. (2021). Parkinson’s disease. Lancet 397, 2284–2303.
[4] Lautrup, S., Sinclair, D.A., Mattson, M.P., and Fang, E.F. (2019). NAD+ in brain aging and neurodegenerative disorders. Cell Metab. 30, 630–655.
[5] Katsyuba, E., Romani, M., Hofer, D., and Auwerx, J. (2020). NAD+ homeostasis in health and disease. Nat. Metab. 2, 9–31.
[6] Johnson, S., and Imai, S.-I. (2018). NAD+ biosynthesis, aging, and disease. F1000Res. 7, 132.
[7] Braidy, N., and Liu, Y. (2020). NAD+ therapy in age-related degenerative disorders: a benefit/risk analysis. Exp. Gerontol. 132, 110831.
[8] Gonzalez-Hunt, C.P., and Sanders, L.H. (2021). DNA damage and repair in Parkinson’s disease: recent advances and new opportunities. J. Neurosci. Res. 99, 180–189.
负担编写 | 应雨妍