阿尔茨海默病(AD )是一种神经退行性疾病，随着人口老龄化，AD患者越来越多，现有研究表明女性AD患病风险约为男性的上海讨债公司2倍[1]。
这种性别差异的上海要账公司原因一直存在争议。 有观点认为，由于越来越多的女性活到老年，女性患者的绝对数量自然大于男性[2]。 但也有人指出，女性特有的激素变化是AD高风险的原因之一[3]。
截至目前，女性易感AD的分子机制尚不清楚。 最近，美国凯斯西存储大学医学院Jung-A.A.Woo和DavidE.Kang的研究小组在知名期刊Cell上发表了重要的研究成果[4]。 该研究建议x染色体基因表达的泛素特异性肽酶11(USP11 )可能是女性AD风险升高的原因。 USP11使tau蛋白去倍化，从而导致tau蛋白的病理聚集。
更重要的是，研究人员发现雌性小鼠和女性大脑中有更高的USP11水平，并验证了基因敲除USP11可以保护雌性小鼠免受tau蛋白病理影响，改善认知障碍。
如果能抑制USP11介导的tau蛋白脱倍氧合，女性对tau蛋白病理的敏感性将减少。 这可能为降低女性AD风险提供了方向。
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tau蛋白的聚集和清除受磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化等多种翻译后修饰的调控[5-8]。 其中泛素化主要通过泛素-蛋白酶体系统和自噬溶酶体途径完成tau蛋白的清除[9]。
tau蛋白清除过程被破坏后，神经元内会发生病理聚集，导致神经元的破坏。
实际上，人类基因组编码约100种泛素酶DUBs，其中约一半为泛素特异性肽酶[USPs][10]。 为了研究USPs在tau蛋白调控中的作用，研究人员进行了功能小干扰RNA(SiRNA )筛选，确定了tau蛋白的2个阳性调控因子USP13和USP11。
由于USP11位于x染色体上，研究人员假设USP11可能是女性对tau蛋白病敏感的原因之一。
研究人员通过细胞转染技术发现USP11过表达显著增加不溶性tau蛋白(神经元纤维缠结的主要成分)，而未改变可溶性tau蛋白。 这表明USP11促进tau蛋白的不溶性和病理聚集。
A-B:USP11促进tau蛋白质不溶性
) c ) C:USP11增加tau蛋白的病理聚集
研究人员将USP11添加到tau蛋白泛素结合物中24小时后，除蓖麻毒素254外，几乎所有泛素结合物都被tau蛋白去除。 这也证实了USP11能够消除tau蛋白质泛素结合导致的脱泛化。
USP11去除tau蛋白泛素结合物
在胚胎发育初期，女性一条x染色体有转录活性，另一条失活。 但有趣的是，有人指出USP11可以逃避这种失活[11-12]。 这意味着相对于男性，USP11在女性中有过表达。
事实也确实如此，研究人员发现，AD女性患者大脑中USP11含量与tau蛋白病理的正相关性确实高于男性(r2=0.5759，P0.0001 )，多元线性回归分析后该结果仍有意义。 这表明USP11的积累可能是女性tau蛋白病理的驱动因子。
E-F:USP11与女性tau蛋白病理密切相关
其次，研究人员用小鼠敲除usp11，验证其对tau蛋白病理清除的影响。
结果，与没有击倒usp11的雌性(tauP301S )相比，击倒了usp11的雌性(tauP301S )； usp11-/-)脑内，不溶性总tau蛋白和磷酸化tau蛋白减少50%左右。 tauP301S； usp11-/-雄性小鼠的不溶性tau蛋白也减少了，但其清除效果不及雌性小鼠。
研究人员进一步对5个月的雌性大脑切片进行电生理记录，验证USP11敲除对突触间结合强度调节的影响。
研究人员通过双脉冲化易化(PPF )和长时间增强(LTP )实验发现，tauP301S雌性的场兴奋性突触后电位(fEPSP )比值显著降低，且tauP301S雌性的脑切片在1小时内LTP严重钝化。
但是，tauP301S； USP 11-/-Fe PSP比对雌性显示的LTP的诱导和维持正常。 这表明usp11敲除可以恢复突触可塑性，改善认知障碍。
C:5月龄雌性小鼠PPF的定量分析
D:5月龄雌性小鼠LTP的定量分析
最后，通过水迷宫的获得训练和探查试验，发现与tauP301S雌性小鼠相比，tauP301S； usp11-/-雌性小鼠发现隐藏平台的时间明显缩短，进入靶区平台的时间也缩短，空间记忆能力增强，说明usp11敲除可以改善雌性小鼠的空间记忆障碍。 但是，敲除usp11对改善雄性老鼠的空间记忆意义不大。
总的来说，性别是年龄和APOE4以外的散发性AD的重要风险因素。 本研究结果提示女性脑内USP11的生理表达高于男性，易受tau蛋白负担的影响。 如果能抑制USP11介导的tau蛋白脱泛，可能为AD女性患者的治疗提供新的方向。
来源：奇点神思